无所不“CAR”：CAR-T的毒素

其他硫化物等离子体

肾脏线粒体细菌感染者具体底物的拘禁可造成巨噬线粒体在体以外还原显现出IL-6和IL-1。

粒线粒体-巨噬线粒体集落焦虑因子（GM-CSF）由多种线粒体种类显现出，之以外还原的CAR-T线粒体，将其截断可消除体以外单核线粒体显现出IL-6和其他线粒体因子。然而，GM-CSF显然始终是CRS的一个促发原因，而不是CRS的前提。

肾脏坏死因子(ΤΝF）是另一种通过依赖功能性T线粒体、巨噬线粒体、单核线粒体和选择功能性系统其他线粒体来依赖功能性发炎的多效功能性线粒体因子。与IL-1和IL-6相对于，TNF还具备反之亦然的抑瘤活功能性。有约期，TNF被普遍认为是由HER2人源化活体白血病大肠杆菌（MMTV）基本概念中都CD3和HER2双选择功能性病原体抑止CRS的潜在因子。

干扰素-γ (IFN-γ) 由还原的T线粒体能大量显现出，通过iNOS抑止，促使巨噬线粒体商业化，促使NO的显现出。此以外，IFNγ 通过抬头紧密连接，可促使其他秘密组织（之以外BBB）的酸功能性减低。

肾上腺系统也策划CRS的发展和保有，因为儿茶酚胺肾上腺素和谷氨酸肾上腺素关系到CAR-T线粒体的依赖功能性和随后的线粒体因子拘禁。

ICANS的病理生理学

尽管ICANS的医学特征很容易标记，但其病理生理学仍十分相似。最有约的神经学说明结缔组织线粒体的还原和胃肠道的毁损造成反之亦然的神经线粒体细菌感染者，以及各种促炎线粒体因子的起到。

血管酸功能性、结缔组织线粒体毁损与结缔组织线粒体细菌感染者

ICANS病患者脑秘密组织中都蛋白、CD4+T线粒体、CD8+T线粒体和CAR-T线粒体水准急剧下降，预设BBB的延续功能性丧失。医学深入研究说明，脑秘密组织中都CAR-T线粒体为数与线粒体因子水准与ICANS的不堪重负总体彼此间假定具体功能性。

除了BBB的毁损和血管酸功能性的减低以外，孩童和几位成人病患者在CD19 CAR-T线粒体以外科手术后消失ICANS的病患者中都还通报有结缔组织线粒体细菌感染者。急功能性神经致癌病患者脑秘密组织中都GFAP和S100b水准很大急剧下降。GFAP是一个很好的星形结缔组织线粒体细菌感染者的标志物，而CSF中都S100b是星形结缔组织线粒体依赖功能性的标志。

线粒体因子

许多医学试验说明，肝细胞中都各种线粒体因子水准的急剧下降与ICANS的显然功能性彼此间假定相似功能性。在多个深入研究中都（适用各种CAR内部结构和各有不同抗大肠杆菌恶功能性肾脏）中都过后减低的线粒体因子之以外IL-2、IL-6、IL-10和IL-15。然而，虽然活体基本概念预设单核线粒体可能的选择功能性线粒体在线粒体因子激素和CRS和ICANS复发机制中都起着明显起到，但在医学试验中都，唯不显然考虑到ICAN病患者线粒体因子的选择功能性可能。此以外，在再次发生不堪重负ICANS的病患者的脑秘密组织中都，滋养线粒体为数明显减低。

靶特异功能性在中都枢神经系统中都的表述

来自医学试验的数据说明，特异功能性阳功能性肾脏线粒体在中都枢神经系统中都的假定不是ICANS再次发生所所需的。然而，在最有约的一项深入研究中都，单线粒体RNA测序统计分析表明CD19在人脑壁线粒体中都表述，之以外周线粒体和血管平滑肌线粒体，这减低了抗大肠杆菌非肾脏不稳定功能性显然造成与CD19 CAR-T线粒体具体的神经致癌的显然功能性。这一判读结果可以解释CD19定向以外科手术与抗大肠杆菌CD20、CD22和BCMA以外科手术相对于判读到的ICANS比率很低的缘故。

肺栓塞

肺栓塞是一种鲜见并显然灾难功能性的神经系统心肌梗死，在CAR-T线粒体以外科手术后有判读到。整体证据说明，肺栓塞的病理生理学显然各有不同于ICANS少见的帕金森氏症展示出。对CAR-T以外科手术后消失灾难功能性功能性肺栓塞病患者的法医表明胃肠道几乎毁损，但中都枢神经系统中都缺乏还原的T线粒体。这预设胃肠道的毁损和随后的肺栓塞显然是由于炎功能性线粒体因子激增，而不是由于CAR-T线粒体浸润到中都枢神经系统。

CRS和ICANS的医学负责管理

低度CRS适用退烧止痛的支持功能性以外科手术来负责管理，同时维护没并发的气喘缘故，如感染者。中都度至重度CRS适用IL-6R截断病原体tocilizumab以外科手术，同时适用或不适用糖皮质激素定时进行选择功能性抑制，以及定时进行加大支持以外科手术。

尽管tocilizumab对CRS的以外科手术非常有效率，但它在大多数ICANS传染病中都没效果。这显然是因为CRS和ICANS彼此间的病理生理学差异和/或tocilizumab对BBB的酸功能性差。事实上，传染病功能性适用tocilizumab减小了不堪重负CRS的比率，但减低了不堪重负ICANS的比率，这显然是由于tocilizumab给止痛后判读到的肝细胞IL-6水准急剧下降。此以外，大多数深入研究说明，适用tocilizumab却是不会原因CAR-T线粒体的解热。

非选择功能性选择功能性抗大肠杆菌，如皮质抗生素，可缓解许多病患者的呕吐。此以外，其他消毒剂线粒体因子抗大肠杆菌，如Ruxotitinib，它截断JAK1和JAK2或Itatinib，截断JAK1的显然逼有约促炎功能性线粒体因子如IFN-γ和IL-6的原因。同样，ibrutinib，一种布鲁顿赖氨酸腺苷（BTK）抗大肠杆菌，也抑制IL-2赖氨酸腺苷（ITK），造成活体基本概念体内线粒体因子激素增大，之以外IL-6的激素。但非选择功能性的选择功能性抗大肠杆菌也显然关系到CAR-T线粒体的还原水准，从而原因医学解热。

Dasatinib是一种BCR ABL抗大肠杆菌腺苷抗大肠杆菌，被准许常用以外科手术各种血液恶功能性肾脏，它以太快速等价的手段短时间内抑制了CAR-T线粒体依赖功能性的线粒体致癌和线粒体因子的显现出。此以外，短期给止痛Dasatinib可减小CRS具体出生率，但不原因体内抗肾脏起到，停止痛后可恢复CAR T线粒体活功能性。

此以外，IL-1R抗大肠杆菌anakinra对在CAR-T以外科手术后消失不堪重负ICANS的病患者有约分之二可取。

其他医学原因的原因

CAR-T线粒体以外科手术后CRS和ICANS的再次发生、不堪重负总体和过后时间显然受到病原体、肾脏和/或以外科手术具体原因的原因。基线发炎状态较差的病患者（如C-质子化蛋白、铁蛋白、D-二聚体和促炎线粒体因子水准）再次发生CRS和ICANS的显然功能性减低。非常不堪重负的CRS和/或ICANS传染病也与多发功能性恶功能性肾脏中都很低的肾脏负荷有关，这显然与CAR-T线粒体集合起来的缩小和定时依赖功能性有关。此以外，年纪越少，不堪重负CRS或ICANS的显然功能性较高。

CAR设计者的原因

最有约的深入研究说明，CAR底物本身的设计者可以很大原因CAR-T线粒体的增殖和线粒体因子的分布，从而原因CRS和/或ICANS的比率和不堪重负总体。具备CD28共焦虑接收器内部结构具体来说的CAR-T线粒体中间体在透析后却是增殖非常太快，并且其为数却是比具备4-1BB共焦虑接收器内部结构具体来说的中间体非常以前超过瞬时。在医学深入研究中都，这与非常不堪重负的CRS和ICANS的复发非常以前和复发率很低有关。然而，到现今为止，还没对具备CD28和4-1BB共焦虑具体来说的CAR-T线粒体中间体定时进行反之亦然相当。

此以外，文献中都的证据也说明，改变CAR底物的非接收器具体来说，之以外铰链和跨膜区或特异功能性相辅相成具体来说（scFv），也显然原因与CAR-T线粒体以外科手术具体的致癌。

展望

现今，CAR-T线粒体疗法的应用领域在一定总体上受到限制，这是由于在以外科手术中都CRS和ICANS的再次发生以及由此显现出的负荷。对CRS和ICANS的底物和线粒体病理生理学的深入了解将有助于联合开发有效率的抗大肠杆菌以外科手术，减小致癌，同时又不原因抗肾脏活功能性。现今，最初CAR内部结构早已被设计者常用如此一来抑止CRS和ICANS的显然功能性，同时优化肾脏特异功能性的标记和有效率的T线粒体接收器。将会如何有效率和可靠地传染病这些心肌梗死将是CAR-T线粒体以外科手术成功的关键原因之一。

参考文献：

1. Cytokine release syndrome and associated neurotoxicity in cancerimmunotherapy. Nat Rev Immunol. 2021 May 17;1-12.

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